Dr. Flávio Cadegiani fala sobre o uso do Espironolactona contra a Covid-19

Em entrevista exclusiva ao Conexão Política, o endocrinologista de Brasília, Dr. Flávio Adsuara Cadegiani, fala sobre seus artigos publicados no Frontiers in Medicine e no ScienceDirectElsevier (neste último, revisado ​​por pares e aceito para publicação pelo Conselho Editorial). Nos artigos, Cadegiani e mais dois pesquisadores da Alpert Medical School, Brown University, nos EUA, mostram um estudo em que o medicamento Espironolactona é apontado como um candidato com potencial terapêutico contra a Covid-19 por diversos mecanismos, em particular, em pacientes com obesidade, hipertensão e com calvície.

Segundo Cadegiani, o estudo ainda continua, rumo ao tratamento precoce e eficaz.

Dr. Flávio A. Cadegiani é médico endocrinologista com título de especialista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) e mestre e doutor em Endocrinologia Clínica pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Para que as pessoas entendam o porquê de a espironolactona ser uma candidata contra a Covid-19, o Dr. Cadegiani divide sua explicação em cinco partes:

Parte 1. Tudo começou no final de março, quando descobriram que hipertensão era um fator de risco independente para complicações por covid-19. À época, o vírus havia chegado com força ao sul da Europa após seu ápice na China. Em ambos locais, a prevalência de obesidade não é elevada, e por isso este fator de risco só veio à tona após.

Segundo Cadegiani, alguns trabalhos preliminares, porém consistentes, sugeriram que não era a hipertensão em si, mas o uso de duas classes de anti-hipertensivos, chamados de inibidores de enzima conversora de angiotensina (iECA) e os bloqueadores de receptor de angiotensina-2 (BRA) seriam os responsáveis pelo aumento da infectividade do SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19. Já havia sido descoberto, na ocasião, que a o vírus entra nas células através de uma enzima chamada enzima conversora de angiotensina-2 (ECA-2, ou em inglês angiotensin-2 converting enzyme – ACE-2). E as duas classes dos remédios, os IECAs e os BRAs, induzem o aumento da expressão desta enzima, levando ao aumento da disponibilidade da ECA-2 para que o vírus entre mais facilmente. E são justamente as classes mais prescritas de anti-hipertensivos.

“Por causa disso, os pacientes com hipertensão, em especial os idosos, começaram a ter estes remédios interrompidos ao diagnóstico de covid-19, principalmente na Europa, o que levou às sociedades de cardiologia da Europa e dos Estados Unidos a emitirem pareceres contra a suspensão dos medicamentos, alegando que a interrupção dos mesmos poderiam trazer mais riscos do que eventuais efeitos dos IECAs e BRAs na COVID-19”, explicou Cadegiani ao Conexão Política.

“Ao ver os dois lados, associado à minha curiosidade científica natural de pesquisador, ao fato de já ter trabalho com hipertensão de causa endócrina, e à busca por soluções, notei que estavam tratando esta situação, central à época, como uma dicotomia suspende versus não suspende. Porém, existia uma terceira via, que seria a de trocar a classe de medicamentos para hipertensão. E por que não?”, acrescentou.

Cadegiani disse que no mesmo período, dois trabalhos mostraram que ao se utilizar a ECA recombinante (artificial) para circular pelo organismo através do sangue, essa poderia fazer um papel protetor por acoplar-se ao vírus, inativando sua capacidade de ligar-se à ECA atrelada às células, não deixando, em última análise, que o vírus adentrasse às células. De fato, em ambos estudos a atividade antiviral da ECA recombinante foi nítida.

“Ocorre que existe um medicamento, chamado espironolactona (aí que ela entra na história), que por conta das suas ações, ela pode em tese aumentar a expressão de ECA circulante pelo sangue, de forma semelhante à ECA recombinante, e não aumentar a expressão de ECA-2 nas células, desta forma podendo impedir a entrada viral. Ao mesmo tempo, ela tem conhecidos efeitos de proteção dos rins, do coração e dos pulmões, e pode ter uma ação quase ou tão eficaz quanto os IECAs e BRAs. Desta forma, em vez de suspender ou não suspender essas classes de medicamento, em caso de dúvida, eu propûs a terceira via, de substituir os IECAs e BRAs pela espironolactona. Este primeiro artigo foi publicado como carta ao editor no American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism (AJP-ENDO) em 16 de abril”, disse Cadegiani.

Parte 2. À parte desta questão, algumas equipes notaram que homens carecas ou calvos tinham uma presença surpreendentemente marcante entre os pacientes internados na UTI por covid-19. Estas equipes, encabeçadas pelos pesquisadores Prof. Andy Goren e Prog. Carlos Wambier, ao analisar e realizar todos os ajustes para fatores confundidores, como idade, IMC (Índice de Massa Corporal, que avalia diagnóstico e grau de obesidade), presença de comorbidades e uso de medicamentos, notou-se que ser calvo ou careca era um fator de risco independente para COVID-19, com aumento de até 70% de chance de precisar de ventilação mecânica, em caso de hospitalização.

Descobriu-se, segundo Cadegiani, de forma simultânea, que  uma proteína chamada TMPRSS2 (Transmembrane Proteinase, Serine 2) facilita a entrada do vírus para dentro das células. A característica principal desta proteína TMPRSS2 é que ela é mediada por um perfil de androgênios, que são hormônios com ação de testosterona, muito semelhante aos hormônios que também causam calvície. Além disso, aqueles cujos receptores de androgênios são mais sensíveis, ou seja, que geram uma ação muito exacerbada em contato com hormônios androgênicos, são exatamente aqueles que têm calvície, e que provavelmente correspondem àqueles cuja ação do TMPRSS2 é mais forte, levando a maior facilitação da entrada do vírus nas células.

“Ou seja, encontrou-se a provável explicação por que homens carecas têm maior chance de complicar por covid-19. Tanto que deram a esta característica o nome de “Gabrin sign”, em homenagem ao primeiro médico americano a falecer por COVID-19, por ter a calvície como característica marcante. Além disso, ajuda a explicar porque homens em geral têm mais risco que mulheres, e porque crianças pré-púberes, ainda não expostas a hormônios, normalmente têm quadros muito mais leves”, explicou Cadegiani.

“Bem, e qual é um dos medicamentos que tem uma das ações mais potentes contra os receptores de androgênio, gerando provável redução da proteína TMPRSS2, dificultando a entrada do vírus? A espironolactona. Ela tem sido usada para este fim, em particular para mulheres hiperandrogênicas”, acrescentou.

E foi neste ponto que o Dr. Cadegiani cruzou com os pesquisadores Prof. Andy Goren e Prog. Carlos Wambier, e propôs uma discussão do uso da espironolactona também para este fim.

Parte 3. Do final de abril em diante, com a covid-19 alastrando-se para os EUA, Brasil e Reino Unido, países com prevalência de obesidade maior que os países acometidos anteriormente (o Reino Unido tem a maior prevalência de obesidade da Europa), a obesidade veio a mostrar-se como o maior fator de risco para complicações, e que faz com que uma idade mais jovem deixe de ser um fator protetor.

De acordo com o Dr. Flávio Cadegiani, os principais mecanismos que foram encontrados para justificar um acometimento mais grave da covid-19 em pacientes com obesidade são estritamente relacionados ao que chamamos de sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA, ou Renin-Angiotensin-Aldosterone System – RAAS, em inglês), cuja ECA e ECA-2 fazem parte.

“Ao longo dos últimos 15 anos, o SRAA tem mostrado ter um papel cada vez maior na causa de inúmeras disfunções na obesidade, não somente metabólicas como hipertensão, dislipidemia e diabetes, mas também outras inflamações e até vários tipos de câncer”, disse Cadegiani. “E o medicamento que mais mostrou normalizar as disfunções do SRAA em pacientes com obesidade é exatamente a espironolactona. Desta forma, ela em tese anularia o aumento do risco em COVID-19 associado à obesidade.”

Parte 4. A espironolactona mostrou potencial para prevenir a evolução e amenizar quadros de lesões pulmonares agudas, incluindo a síndrome respiratória aguda, e reduzir respostas inflamatórias exacerbadas, incluindo a tempestade de citocinas, que leva ao quadro pulmonar agudo, podendo evitar ou atenuar a evolução para os segundo e terceiro estágios, explicou o Dr. Cadegiani.

Parte 5. Um grupo da Austrália demonstrou que a espironolactona pode ter atividade direta contra alguns tipos de vírus, em particular alguns “primos” da SARS-CoV-2, o vírus que causa a covid-19.

“Pronto. Tínhamos uma molécula com cinco grandes frentes de atuação, sendo três delas confirmadas em estudos e duas potenciais (ação anti-inflamatória e antiviral), com excelente perfil de segurança, com baixíssimo risco, com pouquíssimas contraindicações, com manejo familiar a todos os médicos, e de custo quase irrisório – a combinação perfeita para um tratamento contra covid-19”, disse Cadegiani.

“Veja, não se trata de uma questão política ou ideológica, e sim científica, devido às ações inerentemente pleiotrópicas (“multi-ação”), da espironolactona”, acrescentou Cadegiani.

Proteção adicional cardioprotetora junto a medicamentos já utilizados no tratamento precoce

Cadegiani esclareceu que as ações da espironolactona são independentes daquelas observadas na ivermectina, nitazoxanida (Annita), HCQ, azitromicina, zinco, anticoagulantes, vitaminas C e D. Por isso, é provável que a espironolactona venha a fornecer uma proteção adicional à proteção provavelmente conferida por estas moléculas.

“Inclusive, por ser cardioprotetora, eu recomendo associar a espironolactona toda vez que for prescrita a HCQ, porque o suposto risco desta molécula (que é extremamente baixo, se usada na dose adequada) ocorreria exatamente nos pacientes que mais precisam por terem maior chance de evoluir mal na covid-19 (hipertensos, outras cardiopatias, diabéticos, idosos, etc), e a espironolactona poderia proteger, com exceção de algum potencial arritmogênico da HCQ (que ao meu ver, basta saber identificar quem tem predisposição, o que um simples eletrocardiograma pode dizer)”, explicou Cadegiani.

Uso da Espironolactona em diferentes estágios da doença

Segundo Cadegiani, por conta das suas ações, a espironolactona teria uma eficácia melhor se utilizada no primeiro estágio da covid-19, mas, diferentemente das demais drogas, ela também pode trazer grandes benefícios no segundo estágio, para proteger contra a tempestade de citocinas e síndrome respiratória aguda.

“É importante ressaltar, no entanto, em especial aos médicos, que esta droga terá mais ação se utilizada em doses mais altas, quando ela assume ações anti-androgênicas e anti-inflamatorias, a partir de 200mg ao dia (100mg 2x ao dia), o que pode ser realizado sem riscos importantes de efeitos adversos graves”, afirmou Cadegiani.

Investimento, pesquisas e formalização de um protocolo

De acordo com Cadegiani, o objetivo dos pesquisadores é que o estudo seja interrompido o mais brevemente por mostrar nítida vantagem a favor de quem usa a espironolactona ou a dutasterida, que é a outra molécula que eles irão avaliar no grupo de homens calvos. E então, publicar os resultados para que rapidamente torne-se um protocolo no mundo inteiro.

“Eu estou doando 50% do que recebo e 50% do meu tempo que eu teria para atender pacientes (mesmo com a agenda esgotada para 2020) para a pesquisa. Além disso, estamos com apoio de um instituto americano (Applied Biology), que está arcando com parte dos medicamentos”, disse Cadegiani.

Pandemia de desinformações  e oportunidade de obter grandes lucros

Para o endocrinologista de Brasília, Dr. Flávio Cadegiani, a pandemia da covid-19 trouxe uma pandemia de desinformações e de interesses que encontram na covid-19 uma oportunidade de obter grandes lucros.

“Junto a isso, o ‘pedestal da ciência’ também encontrou na pandemia uma oportunidade em afirmar-se como a grande comandante das condutas médicas e políticas públicas. Só que não existe somente esta ‘ciência’, embora ela busque ser hegemônica e homogênea, não permitindo questionamentos ou discussões verdadeiras”, disse Cadegiani. “Evidência médica nível 1A nunca foi necessária para nenhuma conduta, tanto que menos de 10% das condutas em cardiologia e menos de 5% em psiquiatria, por exemplo, têm este nível de evidência. E simplesmente não deu tempo de alcançar tais níveis.”

Segundo Cadegiani, todos os estudos que dizem que medicamentos “não funcionam” só foram testados em pacientes hospitalizados.

“Então, aqueles que alegam ser da ‘ciência’, que dizem que não funcionam, caem na própria armadilha do viés de população. Isso fora quando os dados não são fabricados”, disse Cadegiani.

Dr. Flávio Cadegiani afirma que não ter evidência ou não ter comprovação é completamente diferente de dizer que não funciona.

“No momento atual, enquanto não podemos afirmar que uma pessoa melhorou por causa do tratamento, já que boa parte irá evoluir bem independente do medicamento, a observação clínica de mudanças de curva em populações com uso de tratamento precoce é sim uma forma de reforçar a hipótese da eficácia desta modalidade de tratamento. Ignorar estes dados em nome de uma utopia científica que já mostrou inúmeras falhas ao longo da história, isso sim também é deixar de ser científico”, explicou Cadegiani.

“E a utilização adequada de tratamentos altamente seguros, cujos potenciais benefícios são maiores do que os potenciais riscos não tem absolutamente nada de errado. Pelo contrário. Até porque se o tratamento trará resultados ou não podemos até questionar, mas a certeza de que se não fizermos nada e esperar, teremos milhares de mortes, essa certeza nós já temos”, concluiu Cadegiani.