Bélgica | Maior estudo retrospectivo em pacientes hospitalizados mostra que a hidroxicloroquina reduz significativamente o risco de mortalidade por covid-19

Assim como o Instituto de Doenças Infecciosas do Hospital Universitário de Marselha na França (IHU Méditerranée Infection) – onde o epidemiologista e professor Didier Raoult realizou um grande estudo científico sobre a eficácia da hidroxicloroquina em pacientes da covid-19 – agora a Bélgica publicou o maior estudo retrospectivo em pacientes hospitalizados. Segundo o grande estudo belga, a hidroxicloroquina reduz significativamente o risco de mortalidade por covid-19.

A hidroxicloroquina (HCQ) tem sido amplamente usada e investigada como terapia de COVID-19 em vários ambientes. Na Bélgica, o uso off-label de baixa dose de HCQ (2.400 mg durante cinco dias) foi avaliado em 8.075 pacientes hospitalizados com COVID-19.

Métodos
Os pesquisadores realizaram uma análise retrospectiva da mortalidade intra-hospitalar nos dados de vigilância hospitalar nacional de COVID-19 da Bélgica. Os pacientes tratados apenas com HCQ e cuidados de suporte (grupo HCQ) foram comparados a pacientes tratados apenas com cuidados de suporte (grupo sem HCQ) usando uma regressão de riscos proporcionais, ajustados para características demográficas e clínicas.

Em seguida, o impacto do tratamento com HCQ na mortalidade foi investigado de acordo com o tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico de COVID-19.

Resultados
De 8.075 pacientes com dados completos de alta em 24 de maio e diagnosticados antes de 1º de maio, 4.542 receberam HCQ em monoterapia e 3.533 estavam no grupo sem HCQ. A morte foi relatada em 804/4542 (17,7%) e 957/3533 (27,1%), respectivamente. Na análise multivariável, a mortalidade foi menor no grupo com HCQ em comparação com o grupo sem HCQ (razão de risco ajustada [HR] 0,684, intervalo de confiança de 95% [IC] 0,617–0,758). Em comparação com o grupo sem HCQ, a mortalidade no grupo HCQ foi reduzida em pacientes com diagnóstico ≤ 5 dias (n = 3975) e > 5 dias (n = 3487) após o início dos sintomas (HR ajustado 0,701, IC 95% 0,617–0,796 e HR ajustado 0,647, IC 95% 0,525–0,797, respectivamente).

Coleta de dados e seleção de pacientes para o estudo
A coleta de dados hospitalares foi efetuada pelo Sciensano, o Instituto Científico Belga de Saúde Pública, legalmente habilitado para a vigilância de doenças infecciosas na Bélgica e aprovada pelo comitê de ética do Hospital Universitário de Ghent.

Conforme o estudo, o banco de dados continha um total de 15.544 prontuários de pacientes COVID-19 provenientes de 109 hospitais belgas. Após a exclusão de pacientes que não atenderam aos critérios de inclusão, 8.910 casos foram incluídos para análise descritiva.

Cerca de 60% dos pacientes com COVID-19 hospitalizados tinham mais de 65 anos. Em geral, os participantes estavam gravemente doentes com mais de 80% com pneumonia radiológica, grandes proporções apresentando parâmetros laboratoriais de gravidade, incluindo hipoxemia acentuada, e 5% exigindo internação imediata em unidade de terapia intensiva (UTI). O tempo médio desde o início dos sintomas até o diagnóstico de COVID-19 foi de cinco dias. Os pacientes com dados de alta incompleta (n = 2.332) foram semelhantes à população do estudo, em termos de distribuição de idade e sexo, bem como frequência de doenças preexistentes, exceto pela proporção de fumantes ativos. Na análise univariada, em comparação com os sobreviventes, os não-sobreviventes eram mais velhos, mais propensos a ser homens e a sofrer de doenças preexistentes. Além disso, os não-sobreviventes apresentaram mais frequentemente marcadores laboratoriais de gravidade, como altos níveis de lactato desidrogenase (LDH> 350 IU/L) e proteína C reativa (CRP> 150 mg/L) e hipoxemia grave (paO2 <60 mmHg). O tempo desde o início dos sintomas até o diagnóstico foi menor nos não-sobreviventes (mediana de 3 dias, versus 6 dias nos sobreviventes, p <0,0001). O tempo de internação hospitalar foi semelhante em ambos os grupos.

Após a exclusão adicional de pacientes que receberam tratamentos COVID-19 alternativos com (n = 818, incluindo macrolídeos, n = 761) ou sem HCQ (n = 17), a análise comparativa foi restrita a 8.075 indivíduos: 4.542 no grupo HCQ e 3.533 no grupo sem HCQ. Dos pacientes tratados com HCQ, 78,2% iniciaram o tratamento em até 24h após o diagnóstico.

Os pacientes com COVID-19 no grupo HCQ eram mais jovens e o sexo masculino foi predominante. Várias comorbidades foram significativamente menos frequentes no grupo HCQ, incluindo doenças cardiovasculares, hipertensão arterial, doença renal crônica, distúrbios neurológicos e cognitivos, câncer sólido, obesidade, bem como a proporção de fumantes ativos. Por outro lado, na admissão, os pacientes no grupo HCQ pareciam estar mais doentes, conforme refletido pela maior frequência de pneumonia radiológica, síndrome do desconforto respiratório agudo, transferência de UTI nas 24 horas após a admissão e suporte ventilatório invasivo, bem como a maior frequência de níveis elevados de LDH e CRP.

A taxa de letalidade da população do estudo foi de 21,8% (1761 mortes / 8075 pacientes), mas foi menor no grupo HCQ (804/4542, 17,7%) do que no grupo sem HCQ (957/3533, 27,1%, p < 0,001). O uso acidental de esteroides foi muito baixo em ambos os grupos, embora ligeiramente maior no grupo HCQ (8,1% vs 5,9%, respectivamente). Em uma nota lateral, a mortalidade nos 761 participantes que receberam HCQ e AZM foi de 18,9%.

Discussão
Nesta grande análise de pacientes de COVID-19 na Bélgica, a monoterapia HCQ administrada na dosagem de 2.400 mg durante cinco dias foi independentemente associada a uma taxa de mortalidade hospitalar mais baixa em comparação com pacientes tratados apenas com cuidados de suporte, mesmo após ajuste para idade, principais comorbidades e gravidade da doença na admissão. O estudo ressaltar que a mortalidade foi reduzida independentemente do tempo desde o início dos sintomas até o diagnóstico e o início do tratamento com HCQ.

O estudo tem várias limitações e vantagens. É um estudo observacional de dados coletados usando formulários de relatório padronizados durante a fase mais crítica da epidemia na Bélgica. A coorte foi estabelecida dentro de uma vigilância contínua que visa monitorar a epidemia e identificar fatores de risco para COVID-19 grave e desfecho desfavorável.

De acordo com o estudo, a avaliação da eficácia do HCQ nesta população não foi, portanto, o objetivo principal da coleta de dados em si. Além disso, a dosagem real de HCQ não foi sistematicamente verificada, mas pesquisas qualitativas apontaram que a recomendação de “dose baixa” foi muito bem seguida, uma vez que o risco de cardiotoxicidade dependente da dose e as precauções necessárias de uso em pacientes em risco foram particularmente enfatizadas na orientação do tratamento.

Os pontos fortes deste estudo incluem o tamanho da amostra muito grande obtido em tempo hábil, a comparação estrita entre os grupos expostos ao HCQ em monoterapia e apenas para cuidados de suporte (sem outros tratamentos COVID-19 como fatores de confusão), o design multicêntrico cobrindo a grande maioria dos hospitais belgas e a representatividade dos dados na vida real. Na verdade, esta vigilância baseada em hospital capturou informações completas de admissão e alta para 64% (10920/17052) de todos os pacientes de COVID-19 agregados admitidos em todo o país até 24 de maio. Finalmente, uma análise de sensibilidade rigorosa levando em consideração os dados censurados e o viés imortal, todos confirmaram o impacto positivo da HCQ na mortalidade hospitalar.

Conclusão
Embora os estudos observacionais, mesmo em grande escala, não forneçam conclusões finais sobre a eficácia do tratamento, seus resultados são importantes para orientar os ensaios clínicos. Estudos prospectivos bem planejados combinados com grandes ensaios clínicos randomizados devem fornecer evidências definitivas sobre o impacto clínico da HCQ em pacientes hospitalizados graves e em pacientes ambulatoriais leves com COVID-19.

Em conclusão, neste grande estudo observacional belga de pacientes hospitalizados com COVID-19, a monoterapia com HCQ administrada em uma dosagem de 2.400 mg durante cinco dias foi independentemente associada a uma redução significativa na mortalidade em comparação com pacientes não tratados com HCQ. Esse impacto foi observado tanto no grupo de tratamento precoce quanto no tardio.

Considerando a disponibilidade e o baixo custo da HCQ, o estudo conclui que parece valer a pena investigar ainda mais o efeito clínico da dosagem otimizada de HCQ e desenvolver estudos complementares em ensaios em andamento para monitorar, além da disseminação viral e infecciosidade, um conjunto relevante de marcadores inflamatórios durante o curso de Infecção por SARS-CoV-2.

O estudo pode ser lido na íntegra neste link (disponível apenas em Inglês).